جلوگیری از تولید پروتئین عامل سرطان MYC توسط کارخانههای پروتئینسازی سلول میتواند رشد غیرقابلکنترل تومورها را متوقف کند. برای دههها، دانشمندان تلاش کردهاند با غیرفعال کردن پروتئینهای جهشیافتهای که در تومورها یافت میشوند، سرطان را متوقف کنند. اما بسیاری از سرطانها راهی برای غلبه بر این موانع پیدا کرده و به رشد خود ادامه میدهند.
به گزارش بخش تومور شناسی رسانه اخبار پزشکی مدنا، اکنون دانشمندان دانشگاه کالیفرنیا در سانفرانسیسکو (UCSF) معتقدند که میتوانند فرآیند تولید یک پروتئین کلیدی به نام MYC را که در ۷۰ درصد از سرطانها بهشدت افزایش مییابد، مختل کنند. برخلاف برخی دیگر از اهداف درمانهای سرطانی، MYC میتواند تنها به دلیل فراوانی بیشازحد خود خطرناک باشد.
محققان UCSF چگونگی کنترل سطح MYC را شرح دادهاند. آنها کشف کردهاند که یک پروتئین دیگر به نام RBM42 باعث تولید MYC در سلولها میشود. با مختل کردن RBM42 در سلولهای سرطان پانکراس، که یکی از مرگبارترین انواع سرطان است، رشد این سلولها متوقف شد. محققان اکنون معتقدند که میتوان داروهایی برای انجام همین فرآیند در سایر سرطانهای سریعالرشد وابسته به MYC توسعه داد. این داروها با مسدود کردن RBM42، در واقع MYC را مهار خواهند کرد.
دیوید روگرو، استاد اورولوژی در UCSF و نویسنده ارشد این مقاله گفت: «MYC همان چیزی است که در سرطانهای مقاوم به درمان مشاهده میکنیم. اکنون که توانستهایم سازوکار کنترلکننده مقدار MYC را شناسایی کنیم، ممکن است بالاخره راهی برای متوقف کردن آن پیدا کرده باشیم.»
پروتئین MYC برای اولین بار در دهه ۱۹۷۰ توسط مایکل بیشاپ و هارولد وارموس، برندگان جایزه نوبل از UCSF، شناسایی شد. آنها هنگام مطالعه سرطانهای ناشی از ویروسها، این پروتئین را کشف کردند. در ابتدا MYC یک پروتئین طبیعی بود، اما در شرایط خاصی میتوانست نقش مخربی در سرطان ایفا کند. این کشف، پژوهشها و درمانهای سرطان را متحول کرد.
با این حال، برخلاف بسیاری از عوامل سرطانزا، MYC سرطانی معمولاً جهشیافته نیست. سلولها میتوانند بدون هیچ جهش مستقیمی در ژن MYC، مقدار زیادی از این پروتئین را تولید کنند و سرطانی شوند. از همین رو، پاتولوژیستها از MYC بهعنوان یک نشانگر میکروسکوپی برای سرطانهای سریعالرشد استفاده میکنند.
جوانا کوالسکی، نویسنده اصلی مقاله و پژوهشگر UCSF گفت: «همه میدانند MYC چقدر برای سرطان حیاتی است، اما تاکنون هیچ دارویی برای مهار آن وجود نداشته است.»
به همین دلیل، تیم تحقیقاتی UCSF به جای تلاش برای مسدود کردن MYC، بر فرآیند تولید آن تمرکز کرد. کوالسکی از روش CRISPRi برای جستوجوی عوامل مؤثر بر تولید MYC در سلولهای سرطانی استفاده کرد. نتایج این آزمایش به یک پروتئین ناشناخته به نام RBM42 اشاره داشت که تا پیش از این توجه زیادی به آن نشده بود. با بررسی دادههای ژنتیکی بیماران مبتلا به سرطان پانکراس، کوالسکی دریافت که RBM42 در سلولهایی که مقادیر زیادی MYC دارند، بسیار فراوان است. همچنین، بیمارانی که سطح بالایی از MYC و RBM42 داشتند، نتایج درمانی ضعیفتری نشان میدادند.
کوالسکی و روگرو میخواستند بدانند که RBM42 چگونه بر تولید MYC تأثیر میگذارد. مانند هر پروتئین دیگری، MYC بر اساس دستورالعملهای ذخیرهشده در ژن MYC ساخته میشود. در ابتدا، طی فرآیندی به نام رونویسی (Transcription)، سلول از این دستورالعملها برای ساخت یک نقشه اولیه (mRNA) استفاده میکند. سپس، در فرآیندی به نام ترجمه (Translation)، کارخانههای پروتئینسازی سلول، یعنی ریبوزومها، از این mRNA برای تولید پروتئین MYC بهره میبرند.
نتایج تحقیقات دانشمندان UCSF شگفتآور بود. آنها دریافتند که در صورت اختلال در RBM42، سلولهای سرطانی همچنان mRNA مربوط به MYC را تولید میکنند اما قادر به تولید پروتئین MYC نیستند. این یافته نشان داد که RBM42 تنها در بخش دوم این فرآیند، یعنی ترجمه mRNA به پروتئین، نقش دارد. آزمایشهای بیشتر نشان داد که RBM42 نقشه اولیه MYC را تغییر میدهد تا آن را برای پردازش توسط ریبوزومها بهینه کند. همچنین، RBM42 این mRNAها را به سمت ریبوزومها هدایت میکند تا مقادیر زیادی MYC تولید شود. در واقع، این پروتئین تضمین میکند که MYC از مزایای ویژهای در کارخانههای پروتئینسازی سلول برخوردار باشد.
دیوید پروتئینهایی مانند RBM42 و MYC در تمام سلولها وجود دارند، اما معمولاً تحت کنترل قرار دارند. در سرطان، ما مشاهده کردیم که RBM42 عملکردی کاملاً متفاوت دارد و ریبوزومها را در جهت تولید MYC هدایت میکند.»
محققان این آزمایش را ابتدا در سلولهای سرطانی داخل ظروف آزمایشگاهی و سپس در موشها انجام دادند. در هر دو مورد، هنگامی که RBM42 حذف شد، ریبوزومها از تولید MYC بازماندند و تومورهای پانکراس از رشد ایستادند. روگرو گفت: «RBM42 واقعاً به نظر میرسد که پاشنه آشیل برخی از بدترین سرطانها باشد.» کوالسکی، روگرو و همکارانشان در UCSF معتقدند که مولکولهای کوچکی میتوانند مانند آچارهای مولکولی در این فرآیند دخالت کرده و مسیر رشد سرطان را مختل کنند.
جوانا کوالسکی گفت: «کنترل ترجمه باید در اولویت تلاشهای ما برای درمان سرطان قرار بگیرد. اکنون پایههای محکمی داریم تا بتوانیم در برابر سریعترین سرطانها ایستادگی کنیم و تفاوتی برای بیماران ایجاد کنیم.»
