دانشمندان نحوه تأثیر میکروبهای روده بر درمان سرطان را کشف کردهاند، و امید جدیدی برای افزایش موفقیت ایمنیدرمانی و غلبه بر مقاومت به وجود آوردهاند. یک مطالعه اخیر منتشر شده در مجله تحقیقات بالینی، رابطه بین میکروبیوتای روده و واکنش به مهارکنندههای نقاط کنترلی ایمنی (ICIs) را بررسی کرده است.
به گزارش بخش پزشکی گوارش و توده شناسی رسانه اخبار پزشکی مدنا، ICIs نوعی ایمنیدرمانی سرطان هستند که در آن آنتیبادیهایی که مولکولهای نقطه کنترلی مانند پروتئین مرگ برنامهریزیشده 1 (PD-1)، لیگاند پروتئین مرگ برنامهریزیشده 1 (PD-L1) و پروتئین 4 مرتبط با لنفوسیت T سیتوتوکسیک (CTLA-4) را مسدود میکنند، سلولهای ایمنی را تقویت کرده و پاسخ قوی ضدسرطانی را القا میکنند. حوزه ایمنیدرمانی و میکروبیوتا از سال 2015 به سرعت پیشرفت کرده است، زمانی که دو مطالعه بر روی موشها بهطور مستقل نتیجهگیری کردند که باکتریهای خاص رودهای میتوانند اثربخشی درمان ICIs را در تومورها افزایش دهند.
در حالی که ICIs درمان خط مقدم برای انواع مختلف سرطانها هستند، بقاء بدون پیشرفت پایدار آنها کمتر از 50 درصد است، که نیاز به تحقیق در مورد عواملی که بر اثربخشی تأثیر میگذارند و چگونگی بهبود آنها را برجسته میکند. در این مطالعه، محققان رابطه بین میکروبیوتای روده و واکنش به ICIs را بررسی کردند. چندین مطالعه از کنسرسیومهای مشخصی از باکتریها برای ترویج ایمنی ضد توموری در برابر بلوک PD-1/PD-L1 در مدلهای پیشبالینی استفاده کردهاند. این کنسرسیوم شامل ترکیبی از بیفیدوباکتریوم، یک ترکیب از کلاستریدیالها و یک مخلوط 11 سویهای از آلیستیپس، باکتروئیدها، کلاستریدیالها، ائوباکتریوم، فیوسوباکتریوم، پاراباکتریودها، فاسکولارکتوباکتریوم و پاراپرووتلا (که در متن اصلی حذف شده است) است.
سایر مطالعات سویههای فردی را شناسایی کردهاند که ایمنی ضد توموری را در برابر ICIs ترویج میکنند. بیفیدوباکتریوم لانگوم، بیفیدوباکتریوم بروه، آلیستیپس ایندیسکتوس، آکرمانزیا موکینیفیل، کپورباکتیلوس کاتنیفورمیس، لاکتوباسیلوس گالیناریوم، فاسکالیباکتریوم پراوسنیتزی و اریسیپلاتوکلاستریدیوم راموسوم پاسخهای ضد توموری را به بلوک PD-1/PD-L1 در موشها ترویج میکنند.
علاوه بر این، اولسنلا اسپ، لاکتوباسیلوس جانسونii، انتروکوکوس فاسیوم، باکتروئیدز فراژیلیس، باکتروئیدز تتایوتامیکرون و بورکهولدریا سپاسیا پاسخهای ضد توموری را به درمان ضد CTLA-4 در موشها ترویج میکنند. درک چگونگی تأثیر این باکتریها بر ایمنی ضد توموری میتواند به تکرار اثرات آنها در زمینههای مختلف کمک کند. مطالعات نشان دادهاند که برخی از اعضای میکروبیوتای روده با واکنش به ICIs در سرطان ریه غیرکوچک (NSCLC)، ملانوما، کارسینومای سینه و سرطانهای گوارشی، کبدی و ادراری مرتبط هستند. یکی از این مطالعات گزارش داده است که آکرمانزیا موکینیفیل، آلیستیپس spp.، رومینوکوکوس spp. و ائوباکتریوم spp. در پاسخدهندگان به NSCLC غنی شدهاند.
دو مطالعه غنیسازی فاسکالیباکتریوم، انتروکوکوس فاسیوم، بیفیدوباکتریوم لانگوم و کالینسلا آرفاسیانس را در پاسخدهندگان به ملانوما پیدا کردهاند. این مطالعات نشان دادند که پیوند میکروبیوتای مدفوع (FMT) از پاسخدهندگان به موشهای تحت درمان آنتیبیوتیکی یا عاری از میکروب میتواند واکنش توموری را منتقل کند، در حالی که FMT از غیرپاسخدهندگان نه تنها موفق به ترویج پاسخ نشد بلکه اثربخشی ICIs را نیز مهار کرد (این نکته کلیدی از متن اصلی حذف شده بود).
آنتیبیوتیکها و ترکیبهای آنها گزارش شدهاند که اثرات ضد توموری ICIs را از بین میبرند. ترکیب آنتیبیوتیکی آمپیسیلین، کالیستین و استرپتومایسین (ACS) پاسخ به درمان ضد PD-1 را در تومورهای MCA205 از بین میبرد، در حالی که ترکیب آمپیسیلین، مترونیدازول، ونگومایسین و نئومایسین اثربخشی مهار PD-1/PD-L1 را در تومورهای MC38 از بین میبرد (قبلاً متن اصلی این دو ترکیب را یکسان در نظر گرفته بود، در حالی که اینها متمایز هستند).
بهصورت جداگانه، کالیستین اثر درمان ضد CTLA-4 را در تومورهای MCA205 کاهش میدهد در حالی که آمپیسیلین، مترونیدازول و ونگومایسین پاسخها به درمان ضد PD-L1 را در تومورهای MC38 کاهش میدهند. علاوه بر این استفاده از آنتیبیوتیکها با نتایج بقاء بدتر در NSCLC، سرطان سینه سهگانه منفی (TNBC) و کارسینومای کلیه (RCC) مرتبط بوده است. علاوه بر تخلیه باکتریهایی که ایمنی ضد توموری را تقویت میکنند، آنتیبیوتیکها ممکن است به رشد باکتریهایی که بهطور فعال پاسخهای ایمنی را سرکوب میکنند، کمک کنند (این نکته کلیدی از مقاله مجله حذف شده بود).
در حالی که سویههای باکتریایی فردی اثربخشی ICI را در موشها بهبود میبخشند، پروبیوتیکها در انسانها تأثیرات بسیار متغیری نشان دادهاند. دو مطالعه به فواید کلاستریدیوم بوتیریکوم بهعنوان یک پروبیوتیک در بیماران RCC اشاره کردهاند، اما یک مطالعه جداگانه نشان داد که استفاده از پروبیوتیک در ملانوما با نتایج بقاء بدتر مرتبط است و مکمل پروبیوتیک مبتنی بر بیفیدوباکتریوم در موشها اندازه تومور را افزایش داده است (این جزئیات خاص از متن اصلی حذف شده بود).
جالب اینجاست که متابولیتهای باکتریایی بهعنوان درمانهای سرطان مورد مطالعه قرار گرفتهاند. چندین مطالعه پیشبالینی متابولیتهای ترشح شده توسط باکتریها را شناسایی کردهاند که ایمنی ضد توموری را ترویج میکنند. بهعنوان مثال: لاکتوباسیلوس روتری ایندول-3-آلدهید (I3A) ترشح میکند که از طریق گیرنده هیدروکربن آروماتیک (AhR) بر روی سلولهای T CD8+ سیگنالدهی کرده و IFN-γ را آزاد کرده و ایمنی ضد توموری را ترویج میکند. بیفیدوباکتریوم پسودولانگوم ایمنی ضد توموری را از طریق سنتز اینوزین ترویج میکند.
لاکتوباسیلوس گالیناریوم ایندول-3-کربوکسیلیک اسید (ICA) ترشح میکند که سلولهای T تنظیمی نفوذی به تومور را مسدود کرده و سلولهای T CD8+ IFN-γ+ را در تومورها افزایش میدهد. کپورباکتیلوس کاتنیفورمیس متابولیتهای سطحی را ترشح میکند که بیان PD-L2 را سرکوب کرده و اثربخشی بلوک PD-1/PD-L1 را افزایش میدهد (این جزئیات مکانیکی از متن اصلی حذف شده بود).
حوزه ایمنیدرمانی و میکروبیوم روده با شناسایی گونههای جدید باکتریایی، متابولیتها و مکانیسمهای عمل به سرعت در حال رشد است. در حالی که FMTها ممکن است راهحلی موقتی برای بیمارانی که درمانهای دیگر را ناموفق تجربه کردهاند، ارائه دهند، تنوع آنها قابلیت اعتمادشان را محدود میکند. تحقیقات آینده هدف دارند تا مسیرهای میکروبی خاص و متابولیتهایی را شناسایی کنند که پاسخهای ایمنی ضد توموری را ترویج میدهند و این امکان را فراهم میکنند که مداخلات دقیقتر و مؤثرتری انجام شود.
