مهندسان زیستپزشکی دانشگاه دوک پلتفرم مبتنی بر هوش مصنوعیای توسعه دادهاند که پپتیدهای کوتاهی طراحی میکند که قادر به اتصال و تخریب پروتئینهای بیماریزای غیرقابل درمان پیشین هستند. این الگوریتم جدید که الهامگرفته از مدل تولید تصویر OpenAI است، میتواند پپتیدها را به سرعت برای آزمایشهای تجربی اولویتبندی کند.
به گزارش رسانه اخبار پزشکی مدنا، یکی از روشها برای درمان بیماریها توسعه درمانهایی است که میتوانند بهطور خاص پروتئینهای مسئول بیماری را هدف قرار داده و از بین ببرند. گاهی اوقات این پروتئینهای کلیدی ساختارهای دقیقی دارند، مانند یک کاغذ کرین اوریگامی که بهطور مرتب تا شده است، بنابراین درمانهای مولکولهای کوچک میتوانند به راحتی به آنها متصل شوند. اما بیش از 80٪ از پروتئینهای بیماریزا بهجای داشتن ساختار منظم، شبیه به توپ نامرتب از نخ هستند (آشفته و در هم پیچیده) که پیدا کردن نقطهای برای اتصال و عملکرد داروهای استاندارد را بسیار دشوار میسازد.
برای مقابله با این مشکل، محققان بررسی کردهاند که چگونه میتوان از پپتیدها برای اتصال و تجزیه پروتئینهای بیماریزا استفاده کرد. از آنجا که پپتیدها نسخههای کوچکتری از پروتئینها هستند، نیازی به داشتن سوراخهای سطحی برای اتصال ندارند. بلکه میتوانند به توالیهای مختلف اسید آمینه در سراسر پروتئین متصل شوند. اما حتی این رویکردها نیز محدودیتهایی دارند، زیرا پپتیدهای آماده موجود برای اتصال به ساختارهای پروتئینی بیثبات یا پیچیده طراحی نشدهاند. در حالی که دانشمندان در تلاشاند پروتئینهای جدیدی برای اتصال توسعه دهند، این رویکردها همچنان به نقشهبرداری از اطلاعات ساختاری سهبعدی پروتئین هدف وابستهاند، که برای اهداف بینظم در دسترس نیست.
بهجای تلاش برای نقشهبرداری از ساختار پروتئینهای بیماریزا، پرنام چاترژی، استاد کمکی مهندسی زیستپزشکی در دانشگاه دوک و تیمش از مدلهای زبان بزرگ مولد (LLMs) الهام گرفته و راهحلی ایجاد کردهاند. نتیجه این کار پلتفرم PepPrCLIP است که به معنای اولویتبندی پپتیدها از طریق CLIP است. اولین بخش ابزار آنها PepPr از الگوریتمی مولد استفاده میکند که بر روی کتابخانه وسیعی از توالیهای طبیعی پروتئینها آموزش دیده است تا پروتئینهای راهنما جدید با ویژگیهای خاص طراحی کند. بخش دوم پلتفرم آنها، CLIP، از چارچوب الگوریتمی استفاده میکند که ابتدا توسط OpenAI برای تطبیق تصاویر با توضیحات آنها توسعه یافته بود، تا تست و غربالگری کند که کدام پپتیدها با پروتئینهای هدف تطابق دارند. مدل CLIP در اینجا تنها به توالی هدف نیاز دارد.
پرنام چاترژی، استاد کمکی مهندسی زیستپزشکی در دانشگاه دوک میگوید: «الگوریتم CLIP OpenAI زبان را با تصویر پیوند میدهد. اگر متنی مانند سگ داشته باشید، باید تصویری از سگ دریافت کنید. بهجای زبان و تصویر، ما آن را آموزش دادهایم تا پپتیدها و پروتئینها را تطبیق دهد. PepPr پپتیدها را میسازد و الگوریتم CLIP که تطبیق دادهایم، این پپتیدها را غربال میکند و به ما میگوید کدامیک تطابق بهتری دارند.»
در مقایسه با RFDiffusion، پلتفرم موجود برای تولید پپتیدها با استفاده از ساختار سهبعدی یک هدف، PepPrCLIP سریعتر بود و توانست پپتیدهایی ایجاد کند که تقریباً همیشه تطابق بهتری با پروتئین هدف داشتند. برای ارزیابی این که PepPrCLIP چگونه میتواند با اهداف پروتئینی مرتب و بیمرتب کار کند، چاترژی و تیمش با تیمهای پژوهشی از دانشکده پزشکی دانشگاه دوک، دانشگاه کرنل و موسسه تحقیقاتی پزشکی Sanford Burnham Prebys همکاری کردند تا این پلتفرم را بهطور تجربی تست کنند.
در اولین آزمایش، تیم نشان داد که پپتیدهای تولیدشده توسط PepPrCLIP میتوانند بهطور مؤثر به پروتئین UltraID متصل شده و فعالیت آن را مهار کنند. سپس از PepPrCLIP برای طراحی پپتیدهایی استفاده کردند که میتوانستند به پروتئین بتا-کاتنین، یک پروتئین بینظم و پیچیده که در سیگنالدهی برای چندین نوع سرطان نقش دارد، متصل شوند. تیم شش پپتید تولید کرد که CLIP نشان داد میتوانند به پروتئین متصل شوند و نشان دادند که چهار پپتید بهطور مؤثر به هدف خود متصل شده و آن را تخریب کردند. با تخریب پروتئین، آنها میتوانند سیگنالدهی سلولهای سرطانی را کند کنند.
در پیچیدهترین آزمایش خود، تیم پپتیدهایی طراحی کرد که میتوانستند به پروتئینی بسیار بینظم که با سارکومای سینوویال، یک سرطان نادر و تهاجمی که در بافت نرم ایجاد میشود و عمدتاً کودکان و جوانان را تحت تأثیر قرار میدهد، مرتبط است، متصل شوند. و طبق گفته چاترژی: «این مانند یک کاسه اسپاگتی است. این پروتئین بینظمترین پروتئین در جهان است.»
تیم 10 طراحی را با وارد کردن پپتیدهای خود به سلولهای سارکومای سینوویال آزمایش کرد. آنها مشاهده کردند که پپتیدهای طراحیشده توسط PepPrCLIP میتوانند هم به پروتئین متصل شده و هم آن را تخریب کنند، دقیقاً همانطور که با اهداف سادهتر انجام داده بودند. و اگر بتوانند پروتئین را تخریب کنند، فرصتی برای توسعه درمانی برای یک سرطان غیرقابل درمان پیشین دارند.
علاوه بر برنامههایی برای ادامه بهبود پلتفرم خود، چاترژی و تیمش قصد دارند با حرفهایهای پزشکی و صنعتی همکاری کنند تا پپتیدهایی را ایجاد کنند که در نهایت میتوانند در درمانهای جدید بیماریهایی که توسط پروتئینهای ناپایدار مانند بیماری الکساندر، یک بیماری عصبی کشنده که عمدتاً کودکان را تحت تأثیر قرار میدهد و انواع مختلف سرطانها ایجاد میشود، استفاده شوند.
چاترژی گفت: «این پروتئینهای پیچیده و بینظم باعث شدهاند که بسیاری از سرطانها و بیماریها عملاً غیرقابل درمان باشند، زیرا ما نمیتوانستیم مولکولهایی طراحی کنیم که به آنها متصل شوند. اما PepPrCLIP نشان داد که حتی بر روی پیچیدهترین پروتئینها نیز میتواند کار کند، و این امکانات بالینی هیجانانگیزی را باز میکند.»
