دانشمندان دانشگاه ایلینوی شیکاگو، درمانی جدید برای شایعترین نوع سرطان خون در کودکان طراحی کردهاند تا عوارض جانبی شدید آن مانند لختههای خونی و آسیب کبدی را کاهش دهند. در صورت تایید، داروی جدید ممکن است برای گروه گستردهتری از بیماران مبتلا به لوسمی قابل تحمل باشد و حتی بتوان از آن برای درمان سایر سرطانها استفاده کرد.
به گزارش بخش تومور شناسی رسانه اخبار پزشکی مدنا، این تیم تحقیقاتی به رهبری آرنون لاوی از دانشگاه ایلینوی شیکاگو، یک نوع جدید از آنزیم آسپاراژیناز طراحی کردهاند که برای درمان لوسمی لنفوبلاستیک حاد، شایعترین سرطان خون در کودکان، تایید شده است. با استفاده از مهندسی پروتئین، این تیم یک ترکیب زیستی جدید ایجاد کرده است که سعی دارد تا اثرات درمانی آنزیم را به حداکثر رسانده و در عین حال سمیت و پاسخهای مضر در بیماران را کاهش دهد.
در مقالهای که به تازگی منتشر شده است، لاوی و همکارانش از دانشگاه ایلینوی شیکاگو و دانشگاه گنت در بلژیک گزارش دادهاند که ترکیب جدید آنها توانسته است سلولهای لوسمی را در موشها بدون عوارض جانبی رایج آسپاراژیناز از بین ببرد. درمان جدید همچنین تومورها را در مدلهای آزمایشگاهی سایر سرطانها، مانند ملانوما و سرطان کبد، کوچک کرده است.
این نتایج امیدوارکننده، تلاشهای گروه تحقیقاتی لاوی را برای رساندن آنزیم جدیدشان به آزمایشات بالینی تقویت میکند. در سال 2023، برنامه آزمایش درمانهای نوین مؤسسه ملی سرطان ایالات متحده، شرکت لاوی به نام Enzyme by Design را برای انجام کارهای پیشبالینی لازم جهت کسب مجوز آزمایش دارو بر روی انسانها انتخاب کرد.
آرنون لاوی، استاد بیوشیمی و ژنتیک مولکولی دانشگاه ایلینوی شیکاگو و عضو مرکز سرطان این دانشگاه، گفت: «من از این فرصت هیجانزدهام که بتوانم تحقیقات علمیام را به درمانی بالقوه تبدیل کنم که به نیازهای درمانی برآوردهنشده پاسخ دهد. واقعیت این است که صنعت داروسازی بیشتر به مولکولهایی علاقهمند است که ریسک کمتری دارند و هدف ما این است که آسپاراژیناز جدید خود را به حدی کمخطر کنیم که تبدیل به درمانی جذاب برای یک شرکت دارویی شود.»
آسپاراژیناز یک اسید آمینه ضروری به نام آسپاراژین را که برخی از سلولهای سرطانی – برخلاف سلولهای طبیعی – قادر به تولید آن نیستند، از بین میبرد. در نتیجه، این درمان سلولهای سرطانی را از نظر غذایی محروم کرده و آنها را از بین میبرد، در حالی که اکثر سلولهای طبیعی سالم باقی میمانند، حداقل به طور نظری.
آسپاراژیناز در دهه 1970 توسط FDA تایید شد، اما عوارض جانبی شدید آن باعث شده که تنها در گروه خاصی از بیماران مبتلا به لوسمی استفاده شود. به دلیل اینکه دارو از منابع باکتریایی به دست میآید، ممکن است در برخی بیماران باعث ایجاد پاسخ ایمنی قوی شود که منجر به قطع درمان میشود. نیمهعمر کوتاه دارو همچنین به این معنی است که باید چندین بار در هفته به صورت داخل وریدی تزریق شود تا دوز مؤثر آن حفظ شود.
برای حل این مشکلات، لاوی و گروه تحقیقاتیاش به جوندگان آزمایشی برگشتند، جایی که آسپاراژیناز برای اولین بار در دهه 1950 کشف شد: خوکچه هندی. از آنجا که آنزیمهای پستانداران مشابه آنزیمهای انسانها هستند، محققان امیدوار بودند که آنزیمهای خوکچه هندی باعث پاسخ ایمنی در بیماران نشوند.
آماندا شالک، استادیار تحقیقاتی دانشگاه ایلینوی شیکاگو که از ابتدا در این پروژه حضور داشته است، گفت: «ما چندین نوع آسپاراژیناز از خوکچه هندی شناسایی کردیم تا آنزیمی را پیدا کنیم که خواص ضدسرطانی منحصر به فردی داشته باشد. سپس آن را دوباره مهندسی کردیم تا ببینیم میتوانیم آن را حتی بهتر کنیم.»
بعد از تعیین ساختار پروتئینی آنزیم، تیم تحقیقاتی به هدف «انسانیسازی» آن دست زدند و اجزای آن را جایگزین کردند تا آن را بیشتر شبیه نسخه انسانی بسازند. لاوی گفت: «ساختارهای مولکولی به ما نشان دادند که کجا میتوانیم تغییراتی ایجاد کنیم که با ساختار، پایداری یا فعالیت آنزیم تداخل نداشته باشد. سپس از این واقعیت بهرهبرداری کردیم که بدن به پروتئینهای مشابه انسانی تحمل دارد، که این امر به کودکان و سایر بیماران اجازه میدهد درمان سرطان خود را با موفقیت کامل کنند.» در انجام این تغییرات، آنها به طور تصادفی نیمهعمر آنزیم را افزایش دادند که به معنای درمانهای کمتر مکرر در حین درمان سرطان و کاهش بار درمانی بر بیماران است.
لاوی گفت: «این یک تصادف خوشایند بود که مشخص شد بسیار مهم است. در نهایت، این بدان معناست که میتوان بیمار را با دوز کمتری درمان کرد و فواصل زمانی بین درمانها طولانیتر خواهد بود.»
در یک مدل حیوانی از لوسمی لنفوبلاستیک حاد، موشهای درمان شده با ترکیب جدید به خوبی همانند موشهای درمان شده با آسپاراژیناز سنتی بهبود یافتند. اما درمان با آسپاراژیناز باعث کاهش شدید وزن بدن شد که نشانهای رایج از سمیت است، در حالی که ترکیب جدید اینطور نبود. تیم تحقیقاتی همچنین آنزیم اصلاح شده خود را با مدلهایی از ملانوما و انواع سرطان کبد که همانند لوسمی لنفوبلاستیک حاد، سلولهای توموری تولید میکنند که نمیتوانند آسپاراژین خود را تولید کنند، آزمایش کردند. در هر دو مورد، آنزیم بازطراحی شده به طور مؤثر سلولهای سرطانی را از بین برد و پتانسیل آن را برای درمان برخی از سرطانهای تومور جامد نیز نشان داد.
گروه تحقیقاتی در حال حاضر در مسیر انجام آزمایشات بالینی است. پس از تأسیس شرکت Enzyme by Design با حمایت از دفتر مدیریت فناوری دانشگاه ایلینوی شیکاگو، این پروژه نزدیک به 4 میلیون دلار بودجه دریافت کرده است. شالک گفت: «دیدن پیشرفت از کشف تا توسعه دارو در طول 13 سال گذشته شگفتانگیز بوده است. بسیار هیجانانگیز است که هر چه بیشتر به سمت کلینیک میرویم تا مزایای تغییردهنده زندگی برای بیماران فراهم کنیم.»
از طریق این حمایتها، گروه در حال انجام مطالعات سمیت، فارماکوکینتیک و تولید لازم برای دریافت مجوز از FDA برای شروع اولین آزمایشات بالینی است. لاوی گفت: «پس از بیش از یک دهه، بالاخره فرصتی خواهیم داشت تا ببینیم دارو چگونه در انسانها عمل میکند. دانشگاه به طور بسیار حمایتی از این پروژه و من به عنوان یک عضو هیئت علمی پشتیبانی کرده است تا این رویای تبدیل کشف علمی به چیزی که میتواند به بیماران کمک کند، محقق شود.» دیگر همکاران دانشگاه ایلینوی شیکاگو در این مقاله شامل یینگ سو، اشلی د لورا، آلیسا گارسیا و هویی چن بودند. این تحقیق به طور جزئی با کمک گرنتهایی از مؤسسه ملی بهداشت و وزارت امور کهنهسربازان ایالات متحده تأمین مالی شده است.
