ضعف دفع پروتئین‌های مضر مغز عامل آلزایمر و پارکینسون است

دانشمندان دریافته‌اند که بیماری‌های نورودژنراتیو (تحلیل‌برنده اعصاب) مانند آلزایمر و پارکینسون، برخلاف تصور رایج، ناشی از جهش‌های ژنتیکی نامتعارف نیستند، بلکه نتیجه ضعف سیستم‌های پاک‌سازی مغز هستند. این کشف امید تازه‌ای برای تشخیص زودهنگام و درمان این بیماری‌ها به ارمغان آورده است.

به گزارش رسانه اخبار پزشکی مدنا، بیماری‌های نورودژنراتیو، از جمله آلزایمر و پارکینسون، عمدتاً در نتیجه نارسایی در پاک‌سازی پروتئین‌های آسیب‌دیده ایجاد می‌شوند. در بررسی‌های اخیر پژوهشگران نقش تغییرات ژنتیکی را در توانایی بدن برای حذف تجمعات پروتئینی مضر مورد بررسی قرار دادند. یافته‌ها نشان دادند که این بیماری‌ها بیشتر ناشی از ضعف در مکانیسم‌های دفع پروتئین‌های مخرب هستند تا جهش‌های ژنتیکی مستقیم، و این مسئله می‌تواند راهکارهای جدیدی برای تشخیص و درمان ارائه دهد.

بیماری‌های نورودژنراتیو مانند آلزایمر و پارکینسون به دلیل آسیب تدریجی به سلول‌های مغزی ایجاد می‌شوند که اغلب با تجمع پروتئین‌ها مرتبط است. در حالت عادی، بدن سیستم‌های پاک‌سازی کارآمدی مانند میکروگلیا، لیزوزوم‌ها و مسیر یوبی‌کویتین-پروتئازوم دارد که پروتئین‌های نادرست تاخورده یا اضافی را حذف می‌کنند. اما با افزایش سن، این مکانیسم‌ها تضعیف شده و منجر به انباشت پروتئین‌های سمی مانند آمیلوئید بتا، تائو و آلفا سینوکلئین می‌شود.

تحقیقات ژنتیکی نشان داده‌اند که عوامل خطر متعددی وجود دارند، اما بیشتر ژن‌های مرتبط در مسیرهای پاک‌سازی نقش دارند تا در ایجاد مستقیم بیماری. مطالعات نشان می‌دهند که تغییرات در این ژن‌ها، کارایی حذف پروتئین‌ها را کاهش داده و خطر بیماری را افزایش می‌دهد. علاوه بر این، بسیاری از بیماران دارای چندین پاتولوژی هم‌پوشان هستند که تشخیص و درمان را پیچیده‌تر می‌کند.

این بررسی به این موضوع پرداخت که چرا پروتئین‌های خاصی در بیماری‌های نورودژنراتیو تجمع می‌یابند. پژوهش‌ها نشان می‌دهند که پروتئین‌هایی مانند آمیلوئید-بتا، تائو و آلفا-سینوکلئین از ژن‌های با بیان بالا منشاء می‌گیرند و زمانی که مکانیسم‌های پاک‌سازی دچار اختلال شوند، تجمع می‌یابند. عوامل ژنتیکی، از جمله دوبرابر شدن ژن‌های APP، SNCA و MAPT و تغییرات در تنظیم سنتز پروتئین (مانند رونوشت‌های آنتی‌سنس یا شبه‌ژن‌ها)، خطر بیماری را افزایش می‌دهند. با این حال، در موارد دیررس، کاهش کارایی پاک‌سازی پروتئین‌ها نقش بیشتری در ایجاد بیماری دارد تا افزایش تولید آنها، به‌ویژه در آلزایمر.

وجود پاتولوژی‌های مشترک، که در آن چندین نشانگر بیماری‌های نورودژنراتیو همزمان وجود دارند، در سالمندان شایع است. پلاک‌های آمیلوئید، درهم‌تنیدگی‌های تائو و اجسام لوی اغلب به‌طور هم‌زمان در بیماران مسن مشاهده می‌شوند که نشان‌دهنده ارتباط بین مسیرهای پاک‌سازی است. محققان دریافتند که نارسایی در یک مسیر پاک‌سازی می‌تواند به بارگذاری بیش از حد مسیرهای دیگر منجر شود، و در نتیجه، تجمعات پروتئینی متعدد ایجاد کند. برای مثال، نقص در مسیر پاک‌سازی تائو در لوب گیجگاهی میانی (که به‌عنوان Primary Age Related Tauopathy یا PART شناخته می‌شود) ممکن است اجازه دهد که رسوبات آمیلوئید باعث گسترش پاتولوژی تائو در قشر مغز شوند. بااین‌حال، آنها مشاهده کردند که هیچ ارتباط علّی مستقیمی بین تجمعات مختلف پروتئینی به‌طور قطعی اثبات نشده است.

علاوه بر این، برخی از نواحی ژنتیکی با چندین بیماری نورودژنراتیو مرتبط هستند. برای مثال، جهش‌های موجود در ژن LRRK2 می‌توانند منجر به بیماری پارکینسون با اجسام لوی یا تاوپاتی شوند. این موضوع نشان می‌دهد که تغییرات ژنتیکی، بیشتر بر نحوه واکنش بدن به آسیب‌های سلولی تأثیر می‌گذارند تا تعیین مستقیم پاتولوژی.

این مطالعه همچنین نشان داد که خطر ژنتیکی ثابت نیست، بلکه در طول عمر فرد تغییر می‌کند و برخی از انواع ژنی در سنین خاص تأثیر بیشتری دارند. برای مثال، آلل APOE4 که بیشترین تأثیر را بر خطر آلزایمر دارد، نسبت‌های فراوانی آللی و نسبت‌های شانس (Odds Ratios) متغیری در سنین مختلف دارد. ازآنجاکه این بیماری‌ها تأثیر زیادی بر مرگ‌ومیر دارند، محققان تأکید کردند که برای بهبود دقت پیش‌بینی، ساختار ژنتیکی آنها باید در چارچوب‌های سنی خاص بررسی شود.

بررسی‌های گسترده همبستگی ژنومی (GWAS)، که در شناسایی عوامل خطر ژنتیکی نقش داشته‌اند، نشان دادند که مجموعه داده‌های موجود اغلب فاقد تحلیل‌های همسان از نظر سنی هستند. بیشتر مطالعات GWAS درباره آلزایمر بر پایه تشخیص‌های بالینی زوال عقل است تا نشانگرهای پاتولوژیکی تأییدشده، که این موضوع تفسیر یافته‌ها را دشوار می‌کند.

علاوه بر این، محققان بر نیاز فوری به مطالعات ژنتیکی در جمعیت‌های غیراروپایی تأکید کردند. یافته‌های کنونی عمدتاً از گروه‌های اروپای شمالی به‌دست‌آمده‌اند که قابلیت تعمیم به سایر گروه‌های ژنتیکی را محدود می‌کند. مطالعات محدود انجام‌شده در جمعیت‌های آفریقایی و آسیایی، تفاوت‌هایی در انواع ژنی خطرزا نشان داده‌اند، مانند آلل حذف‌شده ABCA7 در آفریقایی-آمریکایی‌ها و آلل GBA-PD در جمعیت‌های دارای تبار آفریقایی. این موضوع ضرورت گسترش تحقیقات را برجسته می‌کند.

محققان بر این باورند که مطالعات آینده باید داده‌های ژنتیکی، بیومارکرها و تصویربرداری‌های پزشکی را ترکیب کند تا بتوان افراد پرخطر را پیش از بروز علائم بالینی شناسایی کرد. آنها به‌طور خاص، تحلیل‌های GWAS درباره خطرات سنی، موارد تأییدشده پاتولوژیکی، نرخ پیشرفت بیماری و بیومارکرهای کمی مانند AB peptides، GFAP، NFL و p-Tau را پیشنهاد کردند. تحلیل میزان پیشرفت بیماری و تأثیرات ژنتیکی مرتبط با سن، می‌تواند به توسعه مداخلات هدفمند برای کاهش یا جلوگیری از بروز بیماری منجر شود. این بررسی بر این نکته تأکید داشت که پیشرفت در روش‌های پزشکی دقیق، نیازمند عبور از مطالعات سنتی مقایسه مورد شاهد به تحلیل‌های پیچیده‌تر است که تعاملات ژنتیکی و بیومارکری را در طول زمان در نظر بگیرند.

این مطالعه تأیید کرد که بیماری‌های نورودژنراتیو عمدتاً به دلیل نارسایی در پاک‌سازی پروتئین‌ها رخ می‌دهند، نه جهش‌های ژنتیکی مستقیم. کاهش توانایی پاک‌سازی در اثر افزایش سن نقش کلیدی دارد و این امر نشان می‌دهد که بیماری‌های دیررس به‌نوعی پیامد اجتناب‌ناپذیر پیری هستند.