یک گام بزرگ به سوی پزشکی شخصی‌سازی شده غربالگری ژنومی نوزادان

دو مطالعه که امروز در مجله American Journal of Human Genetics منتشر شده است، پتانسیل غربالگری ژنومی در نوزادان برای رسیدگی به نرخ بالای بستری شدن و مرگ و میر نوزادان در ایالات متحده را نشان می‌دهد. در حال حاضر، صدها بیماری ژنتیکی قابل پیشگیری یا قابل درمان هستند، اما در حال حاضر تنها پس از بیمار شدن کودک و تحمل یک (اودیسه تشخیصی) چند ساله تشخیص داده می‌شوند که اغلب تشخیص‌ها خیلی دیر انجام می‌شود تا بهترین نتایج حاصل شود.

به گزارش رسانه اخبار پزشکی مدنا، اولین مطالعه با عنوان (پیش‌گزینش غربالگری مبتنی بر ژنوم نوزادان برای بیماری‌های ژنتیکی شدید دوران کودکی از طریق آموزش فدرال مبتنی بر هایپرسلکشن) یک پلتفرم جدید با مقیاس‌پذیری و عملکردی را توصیف می‌کند که به میلیون‌ها نوزاد اجازه می‌دهد با توالی‌یابی ژنوم و هوش مصنوعی ظرف دو هفته پس از تولد غربالگری و درمان شوند.

قبلاً توالی‌یابی ژنوم پزشکی برای غربالگری نوزادان بسیار گران بود. علاوه بر این، نرخ بالای نتایج مثبت کاذب (یافته‌های ژنومی که به اشتباه نشان می‌دهند که نوزاد مبتلا به بیماری ژنتیکی است) زمانی که ژنوم‌ها بدون زمینه بالینی بررسی می‌شوند، بسیار نگران‌کننده بوده است. قبلاً هیچ روشی برای ترجمه نتایج ژنوم به راهنمایی درمانی به روشی که اکثر پزشکان بتوانند درک کنند و به کار ببرند، وجود نداشت.

پلتفرم جدید، BeginNGS (تلفظ می‌شود beginnings) این مشکل را حل می‌کند. از جدیدترین فناوری توالی‌یابی ژنوم برای ارائه یک ژنوم مقرون به صرفه استفاده می‌کند. BeginNGS از ترکیبی از ابزارهای هوش مصنوعی و انسانی برای خودکار کردن فرآیند پیچیده تفسیر خطر بیماری بر اساس اطلاعات ژنومی استفاده می‌کند که برای مقیاس‌بندی به 3.7 میلیون نوزاد متولد شده در ایالات متحده در هر سال حیاتی است.

این مطالعه کاهش 97 درصدی موارد مثبت کاذب را بر اساس روشی مبتنی بر تکامل انسان گزارش کرد. تغییرات ژنتیکی که باعث بیماری‌های شدید دوران کودکی می‌شوند تحت تأثیر انتخاب طبیعی شدید قرار دارند که به آن هایپرسلکشن تصفیه کننده می‌گویند. در نتیجه، تغییرات DNA که واقعاً باعث بیماری‌های شدید دوران کودکی می‌شوند در ژنوم افراد مسن یافت نمی‌شوند. با مطالعه ژنوم تقریباً نیم میلیون فرد میان‌سال و مسن، از بانک بیولوژیک بریتانیا و مطالعه آینده‌نگر مکزیکوسیتی، محققان توانستند این تفاوت‌های DNA مثبت کاذب را کشف کنند و وقوع آن‌ها را به کمتر از 1 در 50 نفر آزمایش شده کاهش دهند.

روش محاسباتی از پرس‌وجوی فدرال استفاده می‌کند، روشی برای تجزیه و تحلیل ژنوم‌ها از راه دور بدون جابه‌جایی یا اشتراک‌گذاری داده‌ها، که توسط TileDB، یک شریک فناوری پایگاه داده برای BeginNGS، امکان‌پذیر شده است. قابل توجه است که پس از حذف این تغییرات DNA، BeginNGS حساسیت بیش از 99 درصدی را در مقایسه با روش استاندارد طلایی توالی‌یابی ژنوم تشخیص سریع حفظ کرد.

BeginNGS از یک سیستم راهنمایی بالینی سفارشی به نام Genome to Treatment (GTRx) برای برقراری ارتباط در مورد یک مسیر عمل بالقوه برای نوزادانی که غربالگری مثبت دارند، استفاده کرد. بسیاری از این اختلالات بسیار نادر هستند و پزشک معمولی به ندرت آن‌ها را در عمل مشاهده می‌کند. GTRx راهنمایی عملی را برای پزشکان به روشی قابل فهم ارائه می‌دهد.

آزمایش بیش از 3000 کودک مبتلا به بیماری‌های ژنتیکی مشکوک نشان داد که 1 نفر از 14 نفر از BeginNGS بهره‌مند می‌شدند و تشخیص و درمان آن‌ها 121 روز زودتر از استاندارد طلایی دریافت می‌کردند که پس از بروز علائم در کودکان آزمایش می‌شد. آزمایش بیش از 3000 کودک مبتلا به بیماری‌های ژنتیکی مشکوک نشان داد که 1 نفر از 14 نفر از BeginNGS بهره‌مند می‌شدند و تشخیص و درمان آن‌ها 121 روز زودتر از استاندارد طلایی دریافت می‌کردند که پس از بروز علائم در کودکان آزمایش می‌شد. علاوه بر این، آزمایش نشان داد که BeginNGS برای 1 نفر از 13 نوزاد که در نوزادی فوت کرده بودند، مفید بود.

آینده غربالگری ژنتیکی نوزادان در همکاری جهانی و منابع داده مشترک نهفته است. با اتصال اطلاعات ژنتیکی در پایگاه‌های داده بین‌المللی، توانایی ما برای شناسایی و درک بیماری‌های نادر را به طور قابل توجهی افزایش می‌دهیم تلاشی که از پروژه‌های فردی و مرزهای جغرافیایی فراتر می‌رود. استاوروس پاپادوپولوس، مدیرعامل و بنیانگذار TileDB می‌گوید: «از طریق گسترش کنسرسیوم BeginNGS توسط TileDB و قابلیت‌های پرس‌وجوی فدرال ما، در حال توانمندسازی تجزیه و تحلیل جامع‌تر مجموعه داده‌های واریانت هستیم. برای RCIGM و خانواده‌هایی که به آن‌ها خدمت می‌کنند، این مستقیماً به پاسخ‌های سریع‌تر و قابل اعتمادتر در آن روزهای اولیه حیات تبدیل می‌شود.»

مطالعه دوم با عنوان (غربالگری ژنومی مبتنی بر نوزاد برای بیماری‌های شدید دوران کودکی دارای ارزش پیش‌بینی مثبت و حساسیت بالا در یک کارآزمایی آزمایشی NICU) ارزیابی کرد که آیا BeginNGS برای گسترش گسترده‌تر آماده است یا خیر. در این کارآزمایی، 120 نوزاد در بخش مراقبت‌های ویژه نوزادان در بیمارستان کودکان Rady  سن دیگو، غربالگری BeginNGS را دریافت کردند. نتایج با غربالگری نوزادان سنتی، تحت حمایت دولت فدرال و توالی‌یابی ژنوم تشخیصی سریع که تمام 10000 بیماری ژنتیکی را ارزیابی می‌کرد، مقایسه شد.

استفان اف کینگزمور، رئیس و مدیرعامل مؤسسه ژنوم پزشکی کودکان Rady می‌گوید: «نتیجه شگفت‌انگیز و غیرمنتظره این کارآزمایی BeginNGS این بود که تقریباً 30 درصد از نوزادان NICU که تصور نمی‌شد به توالی‌یابی ژنوم نیاز داشته باشند، در واقع بیماری‌های ژنتیکی داشتند – این مشابه نرخ تشخیص در نوزادانی است که مشکوک به داشتن بیماری‌های ژنتیکی هستند! این نشان می‌دهد که مزایای سلامتی توالی‌یابی ژنوم کامل سریع برای هر نوزادی که در NICU سطح IV بستری است، اعمال می‌شود، نه فقط کسانی که در حال حاضر آزمایش می‌شوند.»

فقط نوزادانی که مشکوک به داشتن بیماری‌های ژنتیکی نبودند، واجد شرایط ثبت‌نام در کارآزمایی بالینی بودند، زیرا این کارآزمایی می‌خواست غربالگری نوزادان سالم را تقلید کند. غربالگری ژنوم مبتنی بر BeginNGS ایمن و مؤثر نشان داده شد. یک نفر از هر 24 نوزاد آزمایش شده نتایج مثبتی داشت که احتمالاً بر مراقبت از آن‌ها تأثیر می‌گذاشت. BeginNGS هیچ مثبت کاذب نداشت، نشان می‌دهد که روش‌های هایپرسلکشن تصفیه کننده در دنیای واقعی کار می‌کنند. هشتاد و چهار درصد از والدین در این کارآزمایی گزارش کردند که نتایج توالی‌یابی ژنومی فرزندشان مفید بوده است و 80 درصد احساس کردند که شرکت در این کارآزمایی برای فرزندشان بسیار مفید بوده است. در مقایسه با غربالگری نوزادان ایالتی، BeginNGS نرخ مثبت واقعی بالاتر و نرخ مثبت کاذب پایین‌تری داشت.

تام دفی، دکترا، معاون رئیس BeginNGS و معاون رئیس تشخیص در Alexion، AstraZeneca Rare Disease، گفت: «غربالگری ژنوم مبتنی بر نوزادان پتانسیل تغییر نتایج سلامت برای کودکان مبتلا به برخی بیماری‌های نادر را با تسریع زمان تشخیص و مراقبت مناسب آن‌ها دارد. به عنوان یکی از اعضای مؤسس کنسرسیوم BeginNGS، الکسون از این نتایج فاز 2 تشویق شده است و متعهد به پیشبرد عدالت سلامت با کمک به بهبود تشخیص برای خانواده‌هایی است که تحت تأثیر شرایط ژنتیکی نادر و اغلب تهدیدکننده زندگی هستند.»

شریک فناوری BeginNGS، Illumina، خط لوله تجزیه و تحلیل ثانویه DRAGEN و تخصص بیوانفورماتیک را برای پردازش داده‌های مطالعات ارائه کرد. ابزارهای توالی‌یابی Illumina و تجزیه و تحلیل DRAGEN داده‌های پایه بسیار دقیقی را برای ساخت یک برنامه NBS مبتنی بر gNGS با پتانسیل اثبات شده برای شناسایی نوزادان مبتلا به بیماری‌های ژنتیکی قابل درمان ارائه می‌دهند.

این مطالعات راه را برای یک کارآزمایی بالینی چند مرکزی بسیار بزرگ‌تر برای مقایسه رسمی BeginNGS با غربالگری نوزادان استاندارد هموار می‌کند. این کارآزمایی آغاز شده است و تاکنون در حال تکرار یافته‌های مطالعه آزمایشی است. علاوه بر این، اکنون که روش‌های محاسباتی برای حذف موارد مثبت کاذب وجود دارد، BeginNGS آماده است تا از 412 بیماری